TRATAMENTO AVANÇADO: TRATAR CRESCIMENTO POR BAIXA ESTATURA IDIOPÁTICA E OUTROS TIPOS DE BAIXA ESTATURA COMO, POR EXEMPLO, DEFICIÊNCIAS DE HORMÔNIO DE CRESCIMENTO (DGH) RECEBE UM PODEROSO COADJUVANTE EFICIENTE, O INIBIDOR DA AROMATASE, QUANDO BEM INDICADO, MAS, NÃO SE PODE DESCARTAR A SOMATOTROFINA (GH). FISIOLOGIA–ENDOCRINOLOGIA–NEUROENDOCRINOLOGIA–GENÉTICA–ENDÓCRINO-PEDIATRIA (SUBDIVISÃO DA ENDOCRINOLOGIA): DR. JOÃO SANTOS CAIO JR. ET DRA. HENRIQUETA VERLANGIERI CAIO.

INIBIDORES DA AROMATASE É UMA CLASSE DE MEDICAÇÃO DE EXTREMA IMPORTÂNCIA PARA O CRESCIMENTO ESTATURAL E COM EFEITOS SECUNDÁRIOS DESPREZÍVEIS.

Dentre as opções do manejo farmacológico do crescimento em baixa estatura, os inibidores de aromatase encontram uma indicação em casos em que a idade óssea avançada pode se constituir em obstáculo para se atingir uma estatura final alvo genética. Com a disponibilidade ilimitada de hormônio de crescimento (GH) DNA-recombinante, produzido por técnicas de engenharia genética passou a ser recomendado com muita frequência devido aos resultados benéficos conseguidos com seu uso, com o objetivo de aumentar a altura final alvo, o que representou um avanço imenso na terapêutica de baixa estatura. A partir de uma indicação muito precisa como terapêutica de reposição hormonal em crianças com deficiência em GH (DGH) surgiram novos estudos e indicações mostrando que era possível atingir uma altura final consideravelmente melhor em pacientes que, mesmo sem uma deficiência "clássica" de GH, demonstrada pelos testes convencionais, que se beneficiavam com seu uso. Foi assim que a síndrome de Turner, síndrome de Prader-Willi, restrição de crescimento intrauterino, insuficiência renal e baixa estatura idiopática entraram no rol de indicações de GH rDNA em 2003, quando o FDA, equivalente no Brasil a ANVISA, autorizou seu uso para outras indicações. Ao pensarmos em crescimento estatural e altura alvo final atingida, devemos lembrar que o órgão efetor do crescimento são os ossos longos na região de suas extremidades, ou seja, as regiões denominadas epífises ósseas onde estão as placas cartilaginosas de crescimento e que dependendo do grau de maturação dessas placas de crescimento, é que temos maior ou menor potencial para continuar a crescer em estatura (altura). 

Passou-se a aventar a hipótese de que o estrógeno seria o responsável pela maturação óssea, fazendo com que a cartilagem de crescimento atingisse sua total ossificação, cessando o crescimento linear. Logo em seguida, foram descritos dois homens com um fenótipo semelhante, mas com o receptor estrogênico íntegro. O defeito detectado foi uma mutação no gene que codifica a enzima P450 aromatase, situado no cromossomo 15, responsável pela conversão de andrógenos a estrógenos, reforçando o conceito de que o estrógeno é o grande responsável pelo avanço da maturação óssea. Nesses dois casos a administração de estrógenos foi capaz de fechar as cartilagens de crescimento num período de 6 e 9 meses após o início do uso do estrógeno, respectivamente, que cessou a sua progressão estatural. Em situações em que ocorre produção prematura de estrógenos [puberdade precoce ou (Tu) produtores de hormônios sexuais], ocorre fusão precoce das cartilagens de crescimento, enquanto situações em que a produção estrogênica é retardada ou inexistente (puberdade atrasada, hipogonadismo) levam a retardo da idade óssea (a idade óssea fica atrasada em relação à idade cronológica) e ocorre um prolongamento do período de crescimento, conseguindo uma estatura mais próxima à altura alvo, levando em consideração as condições genéticas parentais, mas tais "experimentos da natureza" nos chamam a atenção de que o potencial genético do indivíduo, em determinadas condições, pode ser mais estimulado, ou seja, pode-se atingir uma estatura alvo maior do que o previsto pelas alturas dos pais, desde que se bloqueie o processo que leva à maturação óssea com o fechamento das cartilagens epifisárias, isto é, a cartilagem de crescimento. 

A enzima aromatase é dependente do citocromo P450 (CYP19), promove a conversão de andrógenos (C19) a estrógenos (C18) e é codificada por gene situado no cromossomo 15, sendo expresso em diversos tecidos, incluindo células das granulosas e lúteas dos ovários, células de Sertoli e Leydig dos testículos, cérebro, adipócitos, fígado, músculos, folículos pilosos e ossos. Em muitos locais, ocorre a produção local de aromatase, o que faz com que a concentração local de estrógenos seja mais elevada do que os níveis séricos, ex: mama. A introdução de compostos inibidores da aromatase de terceira geração não esteroidais se constitui em um marco de grande importância, já que são compostos extremamente eficientes, induzindo um bloqueio de mais de 98% da aromatização e com desprezíveis efeitos colaterais. Nessas condições o avanço da terapêutica em humanos embora possa não deixar de prescindir do GH quando indicado de forma adequada, o crescimento não é apenas a utilização do GH (somatotrofina), pois se trata de manejo farmacológico em criança, infantil, juvenil, adolescente e aplicações em adultos e idosos, com indicação precisa não sendo, portanto, uma simples aplicação de uma substância individual, mas um tratamento complexo manejado com experiência, pois o tratamento pode ir além do GH-hormônio de crescimento.

Dr. João Santos Caio Jr.

Endocrinologia – Neuroendocrinologista

CRM 20611

Dra. Henriqueta V. Caio

Endocrinologista – Medicina Interna

CRM 28930

Como saber mais:
1. Serviços de cuidados de saúde enfrentam uma série de desafios emergentes em um momento de austeridade econômica e incertezas...
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2. Na maior parte dos países, tem havido um aumento rápido e contínuo da expectativa de vida...
http://longevidadefutura.blogspot.com

3. Com base nas taxas de mortalidade entre 1982 e 2007 no Reino Unido, a expectativa de vida aumentou em mais de 6 anos para os homens indo a 77,2 anos e mais de 4 anos para as mulheres indo a 81,5 anos e é esperado que continue a aumentar no futuro próximo e isso resulta em um "envelhecimento da população"...
http://imcobesidade.blogspot.com

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DOS AUTORES PROSPECTIVOS ET REFERÊNCIA BIBLIOGRÁFICA.

Referências Bibliográficas:
Caio Jr, João Santos, Dr.; Endocrinologista, Neuroendocrinologista, Caio,H. V., Dra. Endocrinologista, Medicina Interna – Van Der Häägen Brazil, São Paulo, Brasil; Franklin SL, Geffner ME. Growth hormone: The expansion of available products and indications. Endocrinol Metab N Amer. 2009;38:587–611; Cohen S, Cosgrove C. Normal at any cost. New York: Penguin Group (USA); 2009. pp. 269–305; Yanovski JA, Rose SR, Municchi G, Pescovitz OH, Hill SC, Cassorla FG, Cutler GB Jr. Treatment with a luteinizing hormone-releasing hormone agonist in adolescents with short stature. N Engl J Med.2003;348:908–917; Carel JC. Management of short stature with GnRH agonist and co-treatment with growth hormone: a controversial issue. Mol Cell Endocrinol. 2006;254:226–233; Van Gool SA, Kamp GA, Visser-van Balen H, Mul D, Waelkens JJ, Jansen M, Verhoeven-Wind L, Delemarre-van de Waal HA, de Muinck Keizer-Schrama SM, Leusink G, Roos JC, Wit JM. Final height outcome after three years of growth hormone and gonadotropin-releasing hormone agonist treatment in short adolescents with relatively early puberty. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92:1402–1408; Tanaka T. Sufficiently long-term treatment with combined growth hormone and gonadotropin-releasing hormone analog can improve adult height in short children with isolated growth hormone deficiency (GHD) and in non-GHD short children. Pediatric Endocr Rev. 2007;5:471–481; Smith EP, Boyd J, Frank GR, Takahashi H, Cohen RM, Specker B, Williams TC, Lubahn DB, Korach KS. Estrogen resistance caused by a mutation in the estrogen-receptor gene in a man. N Engl J Med.1994;331:1056–1061; Morishima A, Grumbach MM, Simpson ER, Fisher C, Qin K. Aromatase deficiency in male and female siblings caused by a novel mutation and the physiological role of estrogens. J Clin Endocrinol Metab.1995;80:3689–3698; Grumbach MM. Mutations in the synthesis and action of estrogen: the critical role in the male of estrogen on pubertal growth, skeletal maturation, and bone mass. Ann NY Acad Sci. 2004;1038:7–13; Hong Y, Li H, Yuan YC, Chen S. Molecular characterization of aromatase. Ann NY Acad Sci.2009;1155:112–120; Miller WR. Aromatase inhibitors: mechanism of action and role in the treatment of breast cancer. Semin Oncol. 2003;30:3–11; Dunkel L. Use of aromatase inhibitors to increase final height. Mol Cell Endocrinol. 2006; 254:207–216; Damiani D, Ramos Garcia PC. New metabolic and endocrine approaches in pediatrics. J Pediatr (Rio J)2007;83:117–118; Geffner ME. For debate: Aromatase inhibitors to augment height: have we lost our inhibitions? Pediatr Endocrinol Rev. 2008;5:756–759; Shulman DI, Francis GL, Palmert MR, Eugster EA. Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society Drug and Therapeutics Committee. Use of aromatase inhibitors in children and adolescents with disorders of growth and adolescent development. Pediatrics. 2008;121:975–983.

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